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ANEXO V.B. Reglamento sobre Notificación de Sustancias Nuevas y Clasificación, Envasado y Etiquetado de Sustancias Peligrosas
publicado por Orden de 30 de Junio de 1998, por el que se modifica partes del articulado y partes de los Anexos I, III, V y VI del REAL DECRETO 363/1995, de 10 de Marzo de 1995. Reglamento sobre Notificación de Sustancias Nuevas y Clasificación, Envasado y Etiquetado de Sustancias Peligrosas. BOE núm. 160 de 6 de julio
PARTE B: MÉTODOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LA TOXICIDAD Y OTROS EFECTOS SOBRE LA SALUD (1)
INTRODUCCIÓN GENERAL: PARTE B (1)
A. NOTA EXPLICATIVA
Para los fines de la presente introducción, se aplicará la siguiente numeración:
B.15 Mutación génica en Saccharomyces cerevisiae
B.16 Recombinación mitótica en Saccharomyces cerevisiae
B.17 Mutación génica de células de mamífero in vitro
Sustituido en su totalidad por
Orden de 5 de Abril de 2001, por:
B.17. Mutagenicidad - Ensayo de mutación génica de células de mamífero "in vitro"
B.18 Lesión y reparación de ADN: síntesis de ADN no programada en células de mamífero in vitro.
B.19 Ensayo in vitro de intercambio de cromátidas hermanas
B.20 Ensayo de letalidad recesiva ligada al sexo en Drosophila melanogaster
B.21 Ensayo de transformación de células de mamífero in vitro
B.22 Ensayo de letalidad dominante en roedores
B.23 Ensayo citogenético en células germinales de mamífero in vitro
B.23. Ensayo de aberraciones cromosómicas en espermatogonias de mamífero
B.24 Ensayo de la mancha en ratón
B.25 Translocación hereditaria en ratón
B.26 Toxicidad oral subcrónica: ensayo de 90 días en roedores
B.27 Toxicidad oral subcrónica: ensayo de 90 días en no roedores
B.28 Toxicidad dérmica subcrónica: ensayo de 90 días en roedores
B.29 Toxicidad subcrónica por inhalación: ensayo de 90 días en roedores
B.30 Ensayo de toxicidad crónica
B.31 Estudio de teratogenicidad: roedores y no roedores
B.32 Ensayo de carcinogénesis
B.33 Ensayo combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis
B.34 Ensayo de toxicidad para la reproducción en una generación
B.35 Ensayo de toxicidad para la reproducción en dos generaciones
B.36 Toxicocinética
B.37 Neurotoxicidad retardada de sustancias organofosforadas por administración única
B.38 Neurotoxicidad retardada de sustancias organofosforadas. Estudio por administración continuada de 28 días
B.39. Ensayo de síntesis de ADN no programada (UDS) en hepatocitos de mamífero "in vivo"
B.40. Corrosión cutánea
B.41. Fototoxicidad - Ensayo de fototoxicidad "in vitro" 3T3 NRU
B.42. Sensibilización cutánea: prueba con ganglios linfáticos locales
B.43. - Estudio de neurotoxicidad en roedores.
B. DEFINICIONES GENERALES DE LOS TÉRMINOS UTILIZADOS EN LOS MÉTODOS DE ENSAYO DEL PRESENTE ANEXO
(i) Toxicidad aguda incluye los efectos nocivos que se manifiestan durante un período dado (habitualmente 14 días), después de la administración de una dosis única de una sustancia.
(ii) Toxicidad evidente es un término general que describe signos claros de toxicidad tras la administración de una sustancia. Estos signos deben ser suficientes para la evaluación del riesgo y deben ser tales que, ante un aumento de la dosis administrada, pueda esperarse la aparición de signos tóxicos graves y una mortalidad probable.
(iii) Dosis es la cantidad de sustancia administrada. La dosis se expresa en peso (gramos o miligramos) o en peso de sustancia por unidad de peso del animal (por ejemplo, miligramos por kilogramo de peso corporal), o en concentración alimentaria constante (partes por millón o miligramos por kilogramo de alimento).
(iv) Dosis discriminante es la dosis más elevada de las cuatro establecidas que se puede administrar sin que se produzca mortalidad debida a la sustancia (incluyendo el sacrificio por motivos compasivos).
(v) Dosificación es un término general que incluye la dosis y la frecuencia y duración de su administración.
(vi) DL50 (dosis letal media) es la dosis única, obtenida por estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca muerte del 50% de los animales a los que se haya administrado. El valor de la DL50 se expresa en peso de la sustancia por unidad de peso del animal (miligramos por kilogramo).
(vii) CL50 (concentración letal media) es la concentración, obtenida por estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca la muerte, durante la exposición o en un plazo definido después de ésta, del 50% de los animales expuestos a dicha sustancia durante un período determinado.
El valor de la CL50 se expresa en peso de sustancia por unidad de volumen de aire normal (miligramos por litro).
(viii) NOAEL son las siglas inglesas de nivel sin efectos adversos observados, que es la dosis o nivel de exposición máximo sin que se observe ningún signo adverso relacionado con el tratamiento.
(ix) Toxicidad subcrónica (por administración continuada) incluye los efectos adversos que aparecen en los animales de laboratorio cuando reciben repetidamente dosis diarias de una sustancia o cuando están expuestos diariamente a la misma durante un período de tiempo breve, en comparación con su expectativa de vida.
(x) Dosis máxima tolerada (DMT) es el nivel más alto de dosis que produce signos de toxicidad en los animales sin alterar de forma importante la supervivencia en relación con la prueba en la que se usa.
(xi) Irritación cutánea es la producción de modificaciones inflamatorias en la piel que aparecen después de la aplicación de la sustancia.
(xii) Irritación ocular es la producción de modificaciones inflamatorias del ojo que aparecen después de la aplicación de la sustancia sobre la superficie anterior del ojo.
(xiii) Sensibilización de la piel (dermatitis alérgica de contacto) es una reacción cutánea, de origen inmunológico, a una sustancia.
(xiv) Corrosión dérmica es la producción de lesiones tisulares irreversibles en la piel que aparecen después de la aplicación de la sustancia durante un período de 3 minutos a 4 horas.
(xv) Toxicocinética es el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de las sustancias de prueba.
(xvi) Absorción es el proceso o procesos por los que penetra en el organismo una sustancia administrada.
(xvii) Excreción es el proceso o procesos por los que se eliminan del organismo la sustancia administrada y sus metabolitos.
(xviii) Distribución es el proceso o procesos por los que la sustancia absorbida y sus metabolitos se reparten por el interior del organismo.
(xix) Metabolismo es el proceso o procesos por los que la sustancia administrada se modifica estructuralmente en el organismo por medio de reacciones tanto enzimáticas como de otro tipo.
B.I Toxicidad aguda, subcrónica (por administración continuada) y crónica
Los efectos tóxicos agudos y la toxicidad orgánica o sistémica de una sustancia pueden evaluarse mediante diversos ensayos de toxicidad (métodos B.1-B.5) a partir de los cuales, tras una dosis única, puede obtenerse una indicación previa de la toxicidad.
En función de la toxicidad de la sustancia, puede considerarse la realización de una prueba límite o la determinación completa de la DL50 aunque en los estudios de inhalación no se especifica ninguna prueba límite, ya que no ha sido posible definir un solo valor límite de exposición por inhalación.
Debe prestarse atención a los métodos que utilizan el mínimo posible de animales y reducen su sufrimiento como, por ejemplo, los métodos de dosis fija (método B.1 bis) y de clase tóxica aguda (método B.1 ter). En las pruebas de nivel 1, un estudio realizado con una segunda especie puede complementar las conclusiones deducidas del primer estudio. En este caso, puede utilizarse un método de referencia o bien puede adaptarse el método a un número menor de animales.
El ensayo de toxicidad por administración continuada (métodos B.7, B.8 y B.9) incluye la evaluación de los efectos tóxicos derivados de la exposición repetida. Se insiste en la necesidad de realizar observaciones clínicas cuidadosas de los animales, a fin de obtener la máxima información posible. Estos ensayos deben contribuir a identificar los órganos diana de la toxicidad, así como las dosis tóxicas y las no tóxicas. Puede ser necesario realizar investigación complementaria en profundidad sobre estos aspectos mediante estudios a largo plazo (métodos B.26 a B.30 y B.33).
B.II Mutagenicidad y genotoxicidad
La mutagenicidad se refiere a la inducción de cambios transmisibles y permanentes en la cantidad o en la estructura del material genético de las células u organismos. Estos cambios, o mutaciones, pueden afectar a un solo gen o segmento génico, a un bloque de genes o cromosomas completos. Los efectos sobre los cromosomas completos pueden ser estructurales o numéricos.
La actividad mutagénica de una sustancia, para la información de base, se evalúa mediante ensayos in vitro para detectar mutaciones génicas (puntuales) en bacterias (método B.13/14) o aberraciones cromosómicas estructurales en células de mamífero (método B.10)
También son aceptables los métodos in vivo, como, por ejemplo, el ensayo de micronúcleos (método B.12) o el análisis de la metafase de células de médula ósea (método B.11). No obstante, si no hay ninguna contraindicación, se prefieren claramente los métodos in vitro.
Para volúmenes de producción más elevados, o para hacer o seguir una evaluación del riesgo, pueden ser necesarios estudios adicionales a fin de investigar más sobre la mutagenicidad o establecer un cribado previo de la carcinogenicidad; estos estudios pueden utilizarse con diversos fines: confirmar resultados obtenidos en las pruebas básicas, investigar parámetros no estudiados en dichas pruebas básicas, o bien iniciar o ampliar estudios in vivo.
Para estos fines, los métodos B.15 a B.25 incluyen sistemas eucarióticos tanto in vivo como in vitro y una gama ampliada de parámetros biológicos. Estas pruebas proporcionan información sobre mutaciones puntuales y otros parámetros en organismos más complejos que las bacterias utilizadas en el conjunto básico.
Como principio general, cuando se considere un programa de estudios complementarios de mutagenicidad, éste deberá elaborarse de forma que proporcione información adicional pertinente sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de la sustancia estudiada.
Los estudios concretos más adecuados para un caso específico dependen de muchos factores, como las características químicas y físicas de la sustancia, los resultados de los ensayos iniciales bacterianos y citogenéticos, el perfil metabólico de la sustancia, los resultados de otros estudios de toxicidad y los usos conocidos de la sustancia. En consecuencia, no es apropiado aplicar un esquema rígido para la selección de los ensayos, dada la variedad de factores que puede ser necesario considerar.
El Real Decreto 363/1995 establece algunos principios generales sobre la selección de los ensayos, y en el documento de orientación técnica sobre evaluación del riesgo pueden encontrarse enfoques claros sobre los ensayos, aunque de todas formas es flexible y puede adaptarse según convenga a las circunstancias específicas.
No obstante, a continuación se agrupan los métodos de investigación complementaria, según su principal parámetro genético:
Estudios para investigar mutaciones génicas (puntuales)
a) Estudios sobre mutaciones directas o revertidas en microorganismos eucarióticos (Saccharomyces cerevisiae) (método B.15)
b) Estudios in vitro para investigar mutaciones directas en células de mamífero (método B.17)
c) Ensayo de letalidad recesiva ligada al sexo en Drosophila melanogaster (método B.20)
d) Ensayo de mutaciones en células somáticas in vivo, prueba de la mancha en ratón (método B.24).
Estudios para investigar aberraciones cromosómicas
a) Estudios citogenéticos in vivo en mamíferos: el análisis in vivo de las células en metafase de médula ósea debe considerarse si no se había incluido en la evaluación inicial (método B.11). Además, puede investigarse la citogenética de las células germinativas in vivo (método B.23)
b) Estudios citogenéticos in vitro en células de mamíferos, si no se habían incluido en la evaluación inicial (método B.10)
c) Estudios de letalidad dominante en roedores (método B.22)
d) Ensayo de traslocación hereditaria en ratón (mé todo B.25).
Efectos genotóxicos: efectos sobre el ADN
Las lesiones inducidas en el ADN sin pruebas directas de mutación pueden indicar genotoxicidad (efectos potencialmente nocivos sobre el material genético no asociados necesariamente con mutagenicidad). Para esta investigación pueden ser apropiados los siguientes métodos con microorganismos eucarióticos o células de mamífero:
a) Recombinación mitótica en Saccharomyces cerevisiae (método B.16)
b) Lesión y reparación del ADN: síntesis de ADN no programada en células de mamífero in vitro (método B.18)
c) intercambio de cromátidas hermanas en células de mamífero in vitro (método B.19).
Métodos alternativos para investigar la capacidad carcinogénica
Hay ensayos de transformación de células de mamífero in vivo que miden la capacidad de una sustancia para inducir cambios morfológicos y de comportamiento en los cultivos celulares, cambios que se consideran asociados con la transformación maligna (método B.21). Pueden utilizarse distintos tipos de células y diversos criterios de transformación.
Evaluación del riesgo de efectos hereditarios en mamíferos
Se dispone de métodos que pueden medir los efectos hereditarios en mamíferos completos producidos por mutaciones génicas (puntuales) como, por ejemplo, la prueba del locus específico del ratón, para medir la mutación de células germinales en la primera generación (no incluida en el presente Anexo), o las aberraciones cromosómicas como, por ejemplo, la prueba de translocación hereditaria en ratón (método B.25). Tales métodos pueden utilizarse cuando se evalúe el posible riesgo genético de una sustancia para el hombre. No obstante, dada la complejidad de estos ensayos y el elevadísimo número de animales necesarios, sobre todo para la prueba del locus específico, es necesario tener una sólida justificación antes de emprender dichos estudios.
B.III Carcinogenicidad
Los productos carcinógenos pueden clasificarse como genotóxicos o no genotóxicos, según el mecanismo supuesto de acción.
A partir de los resultados de los estudios sobre mutagenicidad y genotoxicidad se puede obtener una información previa del potencial carcinogénico genotóxico. Puede obtenerse información complementaria a partir de los ensayos de toxicidad por administración continuada (subcrónica) o crónica. La prueba de toxicidad por administración continuada (método B.7) y los estudios de administración continuada durante más tiempo incluyen la evaluación de los cambios histopatológicos observados en los ensayos de toxicidad por administración continuada como, por ejemplo, la hiperplasia en ciertos tejidos de posible importancia. Estos estudios y la información sobre toxicocinética pueden ayudar a detectar los productos químicos que presenten potencial carcinogénico, y que pueden requerir más estudios en profundidad sobre este aspecto, en un ensayo de carcinogénesis (método B.32) o, frecuentemente, en un estudio combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis (método B.33).
B.IV Toxicidad para la reproducción
La toxicidad para la reproducción puede detectarse de formas diferentes como, por ejemplo, alteraciones de las funciones o capacidades reproductoras masculina y femenina (efectos sobre la fertilidad), o inducción de efectos nocivos no hereditarios sobre la progenie (toxicidad para el desarrollo), entre los que se incluyen también la teratogenicidad y los efectos durante la lactancia.
Respecto a los estudios de teratogenicidad, como parte de los ensayos de toxicidad para el desarrollo, el método de ensayo B.31 se centra principalmente en la administración por vía oral. De forma alternativa pueden utilizarse otras vías, en función de las propiedades físicas de la sustancia estudiada o de la vía probable de exposición de los seres humanos. En tales casos, el método de ensayo debe adaptarse de forma adecuada, teniendo en cuenta los elementos pertinentes de los métodos de ensayo de 28 días.
Cuando sea necesario realizar un ensayo de reproducción (fertilidad) en tres generaciones, podrá ampliarse el método descrito para el ensayo de reproducción en dos generaciones (método B.35) para incluir una tercera generación.
B.V Neurotoxicidad
La neurotoxicidad puede detectarse de formas diferentes como, por ejemplo, cambios funcionales o cambios estructurales y bioquímicos en los sistemas nerviosos central o periférico. A partir de los ensayos de toxicidad aguda puede obtenerse una indicación preliminar de la presencia de neurotoxicidad. El ensayo de toxicidad por administración continuada (método B.7) incluye la evaluación de los efectos neurotoxicológicos, y se subraya la necesidad de realizar cuidadosamente observaciones clínicas de los animales, a fin de obtener la máxima información posible. El método debe ayudar a detectar los productos químicos que presenten potencial neurotóxico y que pueden requerir investigación complementaria en profundidad sobre este aspecto. Además, es importante considerar el potencial de las sustancias para producir efectos neurotóxicos específicos que pueden no detectarse en otros estudios de toxicidad. Por ejemplo, se ha visto que ciertas sustancias organofosforadas producen neurotoxicidad retardada y pueden evaluarse con los métodos B.37 y B.38, tras exposición única o bien tras administración continuada.
B.VI Inmunotoxicidad
La inmunotoxicidad puede detectarse de formas diferentes como, por ejemplo, inmunosupresión o aumento de la capacidad de respuesta del sistema inmunitario que produce hipersensibilidad o autoinmunidad inducida. El ensayo de toxicidad por administración continuada (método B.7) incluye la evaluación de los efectos inmunotóxicos. El método debe ayudar a detectar los productos químicos que presenten potencial inmunotóxico, y que pueden requerir investigación adicional en profundidad sobre este aspecto.
B.VII Toxicocinética
Los estudios de toxicocinética ayudan a interpretar y evaluar los datos de toxicidad. Estos estudios van encaminados a aclarar aspectos determinados de la toxicidad de la sustancia química objeto de estudio, y sus resultados pueden ayudar a idear estudios de toxicidad ulteriores. No se contempla la necesidad de determinar en cada caso todos los parámetros. Sólo en casos esporádicos será preciso realizar toda la secuencia de estudios de toxicocinética (absorción, excreción, distribución y metabolismo). En el caso de determinados compuestos, tal vez sea oportuno hacer cambios en esta secuencia, o baste un estudio de dosis única (método B.36).
La información sobre la estructura química y las propiedades fisicoquímicas pueden dar también una idea de las características de absorción por la vía prevista de administración y las posibilidades de metabolización y distribución titular. También puede haber información sobre parámetros toxicocinéticos procedente de estudios anteriores de toxicidad y toxicocinética.
C. CARACTERIZACIÓN DE LA SUSTANCIA DE ENSAYO
Antes de iniciar cualquier estudio de toxicidad debe conocerse la composición de la sustancia de ensayo, con inclusión de las impurezas principales, y sus propiedades fisicoquímicas pertinentes, incluida la estabilidad.
Las propiedades fisicoquímicas de la sustancia de ensayo proporcionan datos importantes para la selección de la vía de administración, el diseño de cada estudio particular y el manejo y almacenamiento de la sustancia.
Antes de iniciarse el estudio debe desarrollarse un método analítico para la determinación cualitativa y cuantitativa de la sustancia de ensayo (con inclusión de sus principales impurezas, siempre que sea posible) en el medio de administración y en el material biológico.
Debe incluirse en el informe del ensayo toda la información a la identificación, propiedades fisicoquímicas, pureza y comportamiento de la sustancia estudiada.
D. CUIDADOS DE LOS ANIMALES
En los estudios de toxicidad es fundamental controlar de forma estricta las condiciones ambientales y aplicar técnicas adecuadas de cuidado de los animales.
(i) Condiciones de alojamiento
Las condiciones ambientales de los locales o recintos destinados a los animales de experimentación deben ser adecuadas para la especie que se utilice. Para ratas, ratones y cobayas, la temperatura del local debe ser de 22 ±3 °C, con una humedad relativa del 30 al 70%; para los conejos, la temperatura debe ser de 20 ±3 °C, con una humedad relativa del 30 al 70%.
Algunas técnicas experimentales son particularmente sensibles a los efectos de la temperatura: en tales casos, en la descripción del método de ensayo se incluyen indicaciones detalladas sobre las condiciones apropiadas. En todas las investigaciones sobre efectos tóxicos deben medirse y registrarse la temperatura y la humedad, y estos parámetros deben consignarse en el informe final del estudio.
La iluminación debe ser artificial, con una alternancia de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Los datos relativos al programa de alumbrado deberán registrarse y consignarse en el informe final del estudio.
Salvo que el método contenga alguna indicación en contra, los animales se alojarán individualmente, o estarán en jaulas de pequeños grupos del mismo sexo. En caso de que se utilicen jaulas colectivas, no habrá más de 5 animales en cada jaula.
En los informes sobre los experimentos con animales, es importante indicar el tipo de jaula utilizada, así como el número de animales alojados en cada una, tanto durante la exposición a la sustancia química como durante el período posterior de observación.
(ii) Condiciones de alimentación
La dieta debe cubrir todas las necesidades nutricionales de la especie sometida a experimentación. Cuando se incorporen sustancias de ensayo a la dieta de los animales, el valor nutricional puede verse reducido por interacciones entre las sustancias y algún componente de la dieta. A la hora de interpretar los resultados de los ensayos debe estudiarse la posibilidad de que se dé una interacción de este tipo. Pueden utilizarse dietas convencionales de laboratorio junto con un aporte ilimitado de agua potable. La elección de la dieta puede verse influida por la necesidad de garantizar una mezcla conveniente de la sustancia estudiada si se administra por este método.
Ningún contaminante de la dieta con influencia conocida sobre la toxicidad podrá estar presente en concentraciones que puedan interferir.
E. BIENESTAR DE LOS ANIMALES
Se prestará la debida consideración al bienestar de los animales cuando se elaboren los métodos de ensayo. A continuación se dan algunos breves ejemplos, sin que la lista sea exhaustiva. Los términos exactos o las condiciones precisas se encontrarán en el texto de los métodos.
-Para la determinación de la toxicidad oral aguda, deben considerarse dos métodos alternativos, el «método de dosis fija» y el «método de clase tóxica aguda». El «método de dosis fija» no utiliza la muerte como parámetro específico y exige menos animales. El «método de clase tóxica aguda» emplea como media un 70% menos de animales que el método B.1 para la toxicidad oral aguda. Cualquiera de estos métodos alternativos producen menos dolor y sufrimiento que la metodología clásica.
-El número de animales utilizados se reduce al mínimo científicamente aceptable: solamente se someten a este ensayo 5 animales del mismo sexo por nivel de dosis en los métodos B.1 y B.3: solamente se utilizan 10 animales (y sólo 5 en el grupo de control negativo) para la determinación de la sensibilización de la piel en el ensayo de maximización en cobaya (método B.6): se reduce también el número de animales que se necesitan para el control positivo cuando se estudia la mutagenicidad in vivo (métodos B.11 y B.12).
-Se reducen al mínimo el dolor y el sufrimiento de los animales durante los ensayos: puede ser preciso sacrificar de forma compasiva a los animales que muestren signos intensos y continuados de dolor y sufrimiento, no es preciso administrar sustancias de ensayo de una forma determinada cuando se sepa que de esta forma se provoca intenso dolor y sufrimiento debido a las propiedades corrosivas o irritantes de la sustancia (métodos B.1, B.2 y B.3).
-Se evita la realización de ensayos con dosis innecesariamente altas mediante la introducción de ensayos límite, no sólo en los ensayos de toxicidad agua (métodos B.1, B.2 y B.3) sino también en los ensayos in vivo de mutagenicidad (métodos B.11 y B.12).
-Una estrategia actual de ensayos para examinar la irritación permite no realizar un ensayo, o reducirlo a un estudio con un solo animal, si se pueden proporcionar pruebas científicas suficientes.
Dichas pruebas científicas pueden basarse en las propiedades fisicoquímicas de la sustancia, en los resultados de otros ensayos previamente realizados o en los resultados de ensayos in vitro bien validados. Por ejemplo, si se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad aguda por vía dérmica con la dosis del ensayo límite de la sustancia (método B.3) y no se ha observado irritación de la piel, puede no ser necesario seguir estudiando la irritación cutánea (método B.4), las sustancias que hayan mostrado capacidad de corrosión evidente o irritación grave de la piel en un estudio de irritación cutánea (método B.4) no deben someterse posteriormente a ensayos de irritación ocular (método B.5).
F. ENSAYOS ALTERNATIVOS
Constituye un objetivo científico de la Unión Europea la elaboración y validación de técnicas alternativas que puedan proporcionar el mismo nivel de información que los actuales ensayos con animales, pero utilizando menos animales, prov 000011A9 ocando menos sufrimiento o evitando completamente el uso de animales.
Tales métodos, según vayan existiendo, deben tenerse en cuenta siempre que sea posible para la caracterización de riesgos y la correspondiente clasificación y etiquetado en función de los riesgos intrínsecos.
G. EVALUACIÓN E INTERPRETACIÓN
A la hora de evaluar e interpretar los ensayos, deben tenerse en cuenta las limitaciones de la extrapolación directa al hombre de los resultados de los estudios realizados in vitro o con animales y, en consecuencia, deben utilizarse pruebas de la aparición de efectos adversos en personas, siempre que sea posible, a fin de confirmar los resultados de los ensayos.
Estos resultados pueden utilizarse para la clasificación y el etiquetado de los productos químicos, nuevos y existentes, respecto a sus efectos sobre la salud humana, en función de sus propiedades intrínsecas, observadas y cualificadas por estos métodos. Los criterios correspondientes del Anexo VI de clasificación y etiquetado también hacen referencia a los parámetros de los protocolos incluidos en estos métodos de ensayo.
Estos resultados pueden utilizarse también en los estudios de evaluación del riesgo de productos químicos nuevos y existentes. En los documentos correspondientes de orientación se indican las estrategias apropiadas de ensayo con estos fines.
H. BIBLIOGRAFÍA
La mayoría de estos métodos se han elaborado en el marco del programa de la OCDE de líneas directrices de ensayo, y deben realizarse de conformidad con los principios de buenas prácticas de laboratorio, a fin de garantizar la «aceptación mutua de datos» lo más amplia posible.
Puede encontrarse información adicional en las referencias que se dan en las directrices de la OCDE y en otras publicaciones relacionadas».
Debido a la extensión del presente anexo VB se ha procedido a dividirlo en dos:
| Anexo VB1 |
Incluye los métodos:
- Desde B.1.- Toxicidad aguda por vía oral.
- Hasta B.20.- Ensayo de letalidad recesiva ligada al sexo en Drosophila melanogaster.
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| Anexo VB2 |
Incluye los métodos:
- Desde B.21.- Ensayo de transformación de células de mamífero "in vitro".
- Hasta B.43. - Estudio de neurotoxicidad en roedores.
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Anexo V
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ORDEN de 30 de Junio de 1998
R.D. 363/1995
